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保生大帝是海峡两岸民众共同信奉的医神，千百年来，这位医神庇佑着海峡两岸万千生灵。热情、善良的村姑三红在祭祀保生大帝的仪式中遇到了化身为凡人的保生大帝——吴夲。可是，为当地百姓免费治病赠药的吴夲却得罪了本地医官任二举，被时为地方医馆的二举打上门来。正在二人纠结之时，由瘟君派出的黑龙白虎下界作怪，后被吴夲施展法术打伤败逃。三红也因此认出了吴夲是保生大帝的神仙身份，执意要嫁他为妻，无奈吴夲并无此意。被打败的黑龙白虎受了重伤被瘟君赶了出来，吴夲以德报怨收留他们，为其治病，二兽感恩图报，幻化成人形投靠在吴夲门下。任二举负伤无人能医，只得请来吴夲，吴夲要求任二举伤愈之后不得再做官。任二举为了可以得到吴夲的治疗，骗吴夲可以不做官。三红带吴夲回家探望父亲，却发现父亲昏倒在地。吴夲再为其父医治的过程中，中了瘟君的奸计，吴夲为救三红爹，被此时赶到要带走吴夲的李天王的宝塔打晕。
吴夲被带回天庭，由太白金星出面审理瘟君一案。在天庭上经过一番舌战，但由于太白金星的私心，吴夲反被诬陷，玉帝夺去了吴夲“保生大帝”的封号。黑龙白虎也被李天王捉拿上天。吴夲为救黑龙白虎二兽性命，愿牺牲自己下贬凡间，代为赎罪。吴夲被贬为凡人后，金星告知他一个能恢复神籍的方法，那就是要将一个被指定的凡人培养成他那样的神医。此人就是任二举。三红爹临终时，把三红托付给吴夲。三红却反倒执意不肯，不甚摔落悬崖，被瘟君救起。原来瘟君前来是意图与吴夲进行交易。
吴夲被带去王府给郡主看病，王府认定小姐的病是任二举造成的，已将他押解在王府。吴夲答应治好郡主的怪病，前提是先放了任二举。在任二举陪同下，吴夲给小姐看病。发现了其中蹊跷，原来小姐假装昏迷，吴夲趁机提出住在王府为郡主治病。晚宴上，试菜武士童铭中毒倒下，全场大惊。同时厨师傅天保遭人杀害。郡主服下了任二举在保生大帝指点下的药物。第二天，本应痊愈的郡主的病却让所有人都大吃一惊
任二举看到郡主的阴阳脸依旧没有改变，原来郡主根本没有涂上吴夲熬制的药，为的是能够逃避进宫为妃。郡主的酸楚令吴夲和任二举心怀恻隐。三红河边洗衣时捞到傅天保尸首，吴夲对他的死因起疑。于是放出风声傅天保仍然活着，入夜郡主与王爷先后来到慈济宫一探究竟。为探求真相，吴夲与郡主演了一出戏，王爷这才将实情和盘托出。原来王爷早就发现郡主对童铭动了情，为了让郡主顺利进宫，王爷起了杀心，而杀害傅天保也是为了灭口。但皇命难为，吴夲和郡主除了选择治愈的阴阳脸，别无他法。
吴夲到达王府后，协助郡主与童铭两人远走高飞。待王爷回来时，发现两人已经失踪。吴夲将两人安置在百草园内。夜晚，全城挂起了平安灯，上面写着郡主的名字，这是王爷的思女之情，郡主决定回到父亲的身边。郡主回府后，吞下解药。可是第二天，郡主的脸依然没有恢复，原来一切又是瘟君的诡计。钦差到来，王爷大惊。王爷只得道出郡主被瘟君所害之事，钦差答应会帮助王爷和郡主。然而当郡主出现时，她的病却奇迹般的好了，恢复了往日的美貌容颜。
郡主脸庞恢复了原来的容貌，只得上京。黑龙与白虎气不过，与瘟君斗了起来，但终究敌不过瘟君。吴夲心生一计，要黑龙变幻成自己模样骗住瘟君，自己则与三红上京解救郡主。王爷去慈济宫拜谢保生大帝，却被黑龙白虎戏耍了一番，这正被瘟君看在眼里。黑龙白虎连哄带吓地劝解王爷多行善事。在京城，吴夲等人找到一个太监崔公公为突破口，准备打入皇宫。
吴夲佯装崔公公重病缠身，必须要针灸数日且不得行动，同时让三红穿着崔公公的官服在宫中熟悉环境。太医院的医生全部因无法医治皇后的病而惶惶不可终日，吴夲和二举一行的到来，让他们把医治皇后的重担托在二举身上，吴夲在郑贵妃的帮助下通过了皇后悬线把脉的测试，同时开出药方让皇后搬出终日不见阳光的寝宫去郑贵妃处疗养，皇后的病好了一大半，原来郑贵妃就是当年曾被保生大帝救下的弃婴，从小在慈济宫长大，与吴夲情同父女。瘟君与青丝幻化做吴夲和三红的人形，骗取了黑龙白虎的信任，用计将二人困焚仙炉中，幸好白虎有妈祖的发网在身，成功脱逃后，尾随瘟君同郡主进宫的队伍一起赶赴京城。
皇宫内诸位嫔妃惊闻曾与皇帝青梅竹马的梦莲即将进宫的消息后，均诚惶诚恐，皇后更是怕从此会失宠，后位不保而大病不起。保生大帝从郑贵妃的口中了解到皇帝与梦莲的往事后。深知解皇后的心病，让三红唱戏唱出皇后的心声，皇后心情复杂，在三红巧妙的开解和吴夲的药物调理下，皇后的心病医好了。梦莲更是在赴京的途中陷入与童铭的感情和父命难为的深深纠葛中，瘟君来到驿站，用法术调换了梦莲和朱砂的面孔，让朱砂代替梦莲入京。童铭却从假郡主朱砂种种细节中和曾与郡主交流的暗语中发现“朱砂”并非真正的郡主。
吴夲将治好皇后的功劳归功于二举，二举成为新任太医院院使。童铭没有跟进进京的大部队，而是回到了驿站找到了郡主，带着郡主一起离开去过那自由自在的生活。黑龙和白虎带着妈祖娘娘的发网降服了瘟君，不料却在最后关头，中了瘟君的计谋，被瘟君困于纸扇当中，妈祖的发网也在争斗时遗落了。同时，吴夲发现了皇帝的心结始于当初皇帝答应立梦莲为后，而如今废了皇后则是不义, 不立梦莲则是无情, 情义两难, 皇帝由此失眠，吴夲为皇帝的心病找到了医治的办法，孰料代替梦莲进宫的“朱砂”却质问吴夲的初衷，让保生大帝甚感意外。联想瘟君的所作所为，不禁对假郡主的身份开始怀疑。
三红无意中拾到的妈祖的发网戴在头上，吴夲开始担心几日未见的黑龙和白虎已经惨遭瘟君的毒手。同时郡主前脚到, 瘟君随后就来了, 这个郡主突然变了一个人, 这个人偏偏又要嫁给皇上,吴夲料定这里头一定大有文章。二举担心瘟君加害自己，保生大帝把三红给他做的腰带假借法宝借给二举壮胆。吴夲拿着郡主曾经写给皇帝的诗歌，试探出郡主并非本人。戴着妈祖发网的三红在与二举的嬉闹之时捡到困住黑龙白虎的纸扇，听到了纸扇中黑龙白虎的求救声，二人至此得救。降为凡人的吴夲在妈祖发网的帮助下，看到了假郡主原来是“朱砂”告劝他不要跟着瘟君一起为虎作伥，哪知却在不防备下惨遭朱砂下的毒。
