新的一季从Dean开始，天启之后Dean便去找Lisa和Ben，和他们一起生活。期间Dean一直没放弃寻找救回Sammy的方法。这段时间Dean的痛苦是可想而知的，失去了唯一的弟弟，还要装作什么也没发生的过着普通的生活。在平静的生活过去了一年多后，超自然的生物自然不可能放过Dean，巨魔们追寻而来，要置Dean于死地。Sam出手救了他，并且把他介绍给了他的“同伴”，并且Dean的外公Saumel和Sam一样死而复生。这本来应该是一副一家团聚，其乐融融的景象。但是Dean却显得与当时的现状格格不入。本集中Saume一伙人在杀死几个巨魔后对最后一个进行了“打包”处理而不是杀死，这背后肯定大有文章。
Sam正在调查一起案件：一些孩子离奇失踪，而他们的父母惨遭杀害。在一处犯罪现场，他发现了一个被遗弃的孩子，于是打电话给Dean，希望Dean前来协助他。已经变成居家男人的Dean舍不得离开Lisa和Ben，但又不忍心拒绝弟弟。后发现这个孩子是变形怪和人类所生，并出现变形能力。两兄弟将孩子交给Samuel抚养，Samuel决定训练这个孩子成为恶魔猎人。Dean十分生气。然而没等他们商量好孩子的命运，一个变形怪闯入Samuel家中试图绑架这个孩子。来的是变形怪的始祖，异常强大，Samuel等人对他使用大量麻醉剂无效后，有几个猎人被杀。最终孩子被抢走。本集末尾Samuel与神秘人通话，诉说捉拿变形怪的始祖的经过，并保证会将怪物“打包”给他。
一群警察离奇死亡。Sam和Dean认为他们可能死于古埃及瘟疫，于是Dean祷告Castiel下凡帮忙。Castiel确认这些警察死于摩西权杖的魔法。Castiel称，天堂现在一片混乱，许多「上帝武器」都被盗了。三人寻找盗窃摩西权杖的盗贼，发现始作俑者就是Castiel以前的战友和挚友。理论上已经在战争中死去的Balthazar（名字来源于新约里耶稣出生时前来朝拜他的三博士之一）。Balthazar的出现引来了Raphael的注意，Raphael派来的手下与Cass有一番激烈的争斗，结束后。三人去往Balthazar的所在之处，Raphael出现对上了Castiel，Cass伤痕累累。Raphael被及时出现Balthazar利用一件武器碘化了皮囊。随后Balthazar被困在圣火圈中，同意取消他售卖上帝武器而交易来的灵魂。
在第6季第4集中，Bobby发现Crowley根本就不打算归还自己的灵魂，决定另想办法来解决此事。他很快查清了Crowley深藏的一个秘密，呼叫Dean和Sam前来帮忙。与此同时，Sam和Dean发现这一年来Bobby的所作所为超出了他们的想象。（Dean的扮演者Jensen Ackles亲自执导本集，这是他首次尝到当「导演」的滋味。）
Sam和Dean在一个小镇上调查一宗关于一些年轻的女孩神秘消失案件，经过调查他们发现这里有吸血鬼出没，在和两个嗜血者的搏斗后，Sam设计让Dean被咬伤变成同类去打入吸血鬼老巢探寻吸血鬼始祖的消息......Samuel (Mitch Pileggi扮演并本集客串)告诉Dean要想变回人类需要转变那个吸血鬼的血液，于是Dean潜入吸血鬼的老巢寻找那个吸血鬼得知这一切都是有上头的安排形成，但不料被那个吸血鬼发现，Dean不得已只得把巢穴里的吸血鬼都杀光，当Sam发现Dean的时候整个巢穴只剩下Dean一人。Dean成功变回人类，但也回想起自己被迫变成吸血鬼的过程中Sam并没有及时的来帮助他，而是迟疑着且露出了诡异的笑容。
Dean很在意Sam的反常。而小镇上开始“流行”自杀事件，之后又是一个牙医把自己的病人钻死在牙医台上。Dean和Sammy则分头行动，调查。Sammy发现案件中的尸体都失踪了。Dean去喝闷酒，却进入了一种怪异的状态，似乎周围的人都在对他说自己心中一直隐藏不说的事情似的。两人发现一个新闻女主播定和这事有关。应该是一个某种神，她需要被人憧憬和膜拜。献祭的就是那些说实话的人。二人到了她家，果然布置的很怪异，因为她正在吃人！在那神的影响下，Dean说出了自己的心里话。轮到Sam说了，但结果异教神却很惊讶，因为Sam居然能在她的法力下说谎！而Sam此时挣脱束缚，和那神扭打。Dean也挣脱，两人一起干掉了那女神。可是这时Dean把刀对准了Sam....
兄弟俩和Samuel以及其他Cambell家的成员一起追踪吸血鬼始祖，但在猎魔过程中却出了分歧。Dean被留下收尾却意外发现Samuel等人并没有杀死吸血鬼始祖而且和Sam一起把它关进了车子，当Dean问起时Samuel却隐瞒了这件事。Dean和Sam决定寻找吸血鬼始祖被关押的地方并且询问Samuel的意图，却意外得知Samuel在寻找炼狱，却未想到此时Crowley出现，此时的Crowley已经成为地狱之主，原来是Crowley将sam和Samuel救活，并取走萨姆的灵魂。Samuel为Crowley卖命。
一名男子在上车途中遭野兽袭击，Crowley与dean商量，只要他抓到一个始祖，就归还sam的灵魂。兄弟查到有一只名叫LUCKY的狗，是拨皮行者，只要咬一口就能将人感染。他们的始祖招募了许多拨皮行者，将他们潜伏在一户人家中，等待命令将他们转化，但这只叫Lucky的有点与众不同。
在一个小镇上突然出现了UFO劫持居民，在调查中Dean也被劫持。后来Dean被放回。经调查其实是仙灵作祟。最后Sam找到咒语把仙灵们送回了阿瓦隆。这集Dean很搞笑的。最后结尾Sam的表情好像暗示了他不想拿回自己的灵魂了（他认为灵魂等于煎熬，见Dean和Sam餐馆里的对话）。
Dean和Sam被Crowley要挟，为Crowley卖命捕捉那些怪物始祖。任务结束后两人被Meg抓住，Sam推测Meg正在逃命，因为Crowley已经成为新的地狱之王必定要铲除异己，所以Sam推荐Meg与他们合作，共同杀死Crowley。Sam谎称找到了天堂遗失的武器需要Cass帮助然后威胁Cass加入这个计划。Dean和Sam向Samuel询问Crowley的所在，并劝说Samuel不要再被Crowley所利用但无果，但最终Samuel还是提供了Crowley老巢的位置。当天使，恶魔，猎手的联合军潜入Crowley的大本营时却发现被Samuel出卖计划失败，Cass被驱逐，Meg遭受酷刑，Winchester兄弟被各自关押。但最后还是各自逃了出来，将Crowley逼到封印圈内，Crowley遭受Cass烧遗骨之刑坦言真的没有办法将Sam的灵魂从笼子中拿回来。Cass一怒之下将遗骨烧为粉末，Crowley圣火焚身而亡。最后Winchester兄弟再次决裂（年年都决裂啊）。
