肆虐北极生物系统基地(Arctic Biosystems)的致命病毒被Peter偷偷带出基地,Peter正私下与伊拉里亚公司(Ilaria Corporation)合作.病毒在波多黎各引发大面积感染.「镰刀」(The Scythe)带Jules逃走,途中还杀害了Jules的母亲,但Alan在离开基地前拿到了一个小罐子,里面可能装着解药.222天之后,Alan仍然在寻找Jules.他哪里知道,Jules此刻正在伊拉里亚公司的巴黎总部主持一个重要会议.疾控中心团队已经回到了美国本土,但他们仍然没有忘记纳尔维克(Narvik)北极生物研究基地病毒大爆发事件所造成的严重后果.不久之后,一艘豪华帆船游轮上再次爆发可疑的病毒感染事件.Peter带领Sarah和Kyle启程奔赴现场展开调查.根据所掌握的线索,研究小组找到一座神秘的岛屿(圣哲曼岛).岛上居住着一个与世隔绝的异教团体,他们在这里创造出一个乌托邦社会.研究小组很快意识到,这座看似平静的小岛上暗流涌动,一股黑暗的力量随时可能爆发.
当疾控中心团队继续调查这座神秘的小岛时，一个患病的孩子突然出现。孩子奇迹般地康复，Jordan怀疑这件事并不简单。与此同时在未来，Walker和Caleb掘开Alan的坟墓，他们的发现加重了这座岛的神秘色彩。Peter的兄弟Alan是Michael的异教组织的一名成员。Alan警告众人离开修道院，但没有人听他的。
Jordan和Peter决定冒险到修道院外走一趟——既是为了采集一些样本，也是为了调查隐藏在树林中的真相。与此同时，Amy修女密谋将急救中心团队彻底赶走。
Michael试图控制修道院的局势，而疾控中心团队距离病原体的源头已经越来越近。Alan极其渴望重新加入自己的团队，但又不得不面对Peter的忠诚不再可靠这个现实，这令他内心非常痛苦。在未来，Walker不顾一切地想要逃离患妄想症的父亲，但那可能带来致命的后果。
Michael将Peter和Alan锁在一个洞里，Alan逃出去后发现了Kyle隐瞒的一个秘密。Agnes向Michael说出了一个令人震惊的真相。Agnes对Michael的怀疑令Michael颇感愤怒。在未来，Caleb发现了Walker的阴谋诡计，他决定亲自来处理此事。Kyle忙于隔离果园和受感染的蜂巢。
Agnes死后，Amy创造出一种流行病毒并使之扩散，而Michael在洞穴里不停折磨Peter。Alan、Jordan和Kyle发现修道院里食物供应链被污染的真相，但Alan被药物控制，竟对Jordan发动攻击。修道院里发生暴动，威胁到未被感染者的安全。与此同时，在现代巴黎，Walker召唤了Balleseros。她受到指引与一个不靠谱的永生者相见，对方可能掌握着她的任务成败的关键。
修道院里的情况已经失去控制，Michael打算实施代号“Thinning”的大规模自杀行动。Amy指控Michael这是要搞谋杀，但她很快发现他有一个更加可怕的计划：他要利用她作为“重新殖民”的“孩子制造工厂”。当Alan和Kyle寻找Jordan时，Alan通过回忆记起自己曾对昏迷中的Jordan做过一次可怕的手术。Peter发现Anne和自己一起被困在地下秘牢中，共同的遭遇令他们的关系变得亲密起来。与此同时，Walker遇到一个10岁大的不死之人，对方将Michael在圣杰曼（St. Germain）实施的计划告诉了她。Walker决定亲自前往圣杰曼。
Michael的集体自杀行动带来灾难性后果，疾控中心团队尚未恢复元气，海岸警卫队又带来了另一个坏消息——新一轮病毒大爆发出现了。与此同时，因为遭到囚禁而被彻底激怒的Amy控制了修道院，将Michael关进地洞。Jordan相信自己的孩子还活着，于是将「永生」的真相告诉了Kyle以寻求他的帮助。在未来，Walker继续寻找失踪的Hatake之剑，她在修道院的秘密中陷得更深了。
Alan、Kyle和Winger搜遍整个树林寻找有红色树液的那棵树，那是治愈病菌的唯一希望。
在修道院里，Amy修女为获得永生而达成一项协议。在树林里，人们继续寻找“血树”（Bleeding Tree）。现在Kyle也感染了，他们的行动必须加快速度。
