亨利医生活了200岁，对人世间的一切看得比谁都透彻，而且他拥有非凡的观察力。亨利从一场可怕的地铁撞车事故中重生，随后和调查该案的女侦探乔成了一对不靠谱的搭档。乔对亨利的能力惊叹不已，由此对他产生了强烈的好奇。亨利利用重生特性快速的判断出了毒素的种类，最终破解了案子。于此同时，亨利得知存在一位与他具有“相似经历”的神秘人。
警方将一起试图跳桥事件定性为自杀，但亨利坚信这是一起谋杀案。为了不惹麻烦，亨利和乔决定暗中调查案件线索。与此同时，那个给亨利打匿名电话的神秘人再次出现。很显然，他已经追踪亨利很多年了。一封写在古董信纸上的信给亨利提供了神秘人的有趣线索，他和安倍一起追踪这封信的历史之前找到一个外国地点。在回忆情节中，观众将看到亨利与Abigail的不渝爱情是如何开始的。
亨利对变老和死亡充满兴趣，但纽约的老富翁们却在不遗余力地寻找返老还童的方法。本集由一位拥有30岁年轻身体和100岁大脑的67岁老人因反抗歹徒抢劫却不幸死亡而展开，一家诊所研制出一种珍贵的产品，据称它有传说中青春之泉的功效。糟糕的是，这种代价颇高的药物已经导致多人死亡，而不是如宣传所说的那样逆转老化过程。亨利和乔在调查中进一步发现，这种药物严重破坏大脑组织，将大脑变成了蜂窝乳酪。与此同时，亨利回忆起1906年自己的一个密友被诊断出肺结核，那件事竟与他现在调查的案件有关联。渴望再次年轻的安倍经不住诱惑，正打算尝试Aterna，而亨利完全被蒙在鼓里。亨利只知道一件事：不管你活了多长时间，你必须好好珍惜每一天、每一个小时。
纽约市最富有、最古老的一个家族的女家长、高雅但无情的贵妇人Gloria Carlyle离奇死亡，一个追杀该家族成员的阴谋浮出了水面。Gloria死在纽约大都会艺术博物馆为其举办的慈善艺术展上，亨利对其死因产生疑问。当他准备对多名嫌疑人和作案动机进行深入调查时，却被踢出了案件调查组——因为这个家族要求在最短的时间内得到答案。安倍协助亨利和乔对这个家族的资产拍卖情况进行调查，他有丰富的古董知识及业内人际关系网，能够找到重要的案情线索。与此同时，亨利看到大都会艺术博物馆后不由得想起了自己一生的挚爱Abigail，令人惆怅的往事叫他内心备受煎熬。他还回忆起自己当年和Gloria的个人关系，那是一段让人啼笑皆非的历史。
一名改过自新的瘾君子成了当地小有名气的社会活动家，但是他最近离奇死亡。表面上看起来他的死是服用违禁品过量所致，但Jo和亨利很快发现这是一起谋杀案，他们必须尽快找到凶手。在极其复杂的调查行动中，他们必须首先查清一名房地产开发商和一个社区组织者之间的肮脏交易，涉案金额可能高达数百万美元。亨利回忆起1890年纽约城同一地点的经济公寓，当时他还是一名以帮助穷人为主要任务的医生。他救了一命无父无母的小男孩，小男孩送给他一件特别的手制礼物。与此同时，安倍为亨利、乔和自己准备了一顿周日晚餐。乔好奇地询问亨利和Abe是如何相识的，亨利精心编了一个故事来掩盖真相。
命案调查组收到一颗刚刚被掏出来心脏，亨利和Jo在调查中发现这是一起模仿开膛手杰克作案的恶性案件。但是事情没那么简单。很快又发生了一起凶杀案，凶手使用了黑色大丽花案的作案手法。亨利以前曾见过这种事情。事实上，他在两个不同的时间段亲自参与了这两起原始案件的调查。匿名电话者让亨利在原始案件的基础之上寻找案情线索，这使得亨利和警队确定了一名出人意料的、让人感到不安的嫌疑人。
一家免费诊所的创始人、华尔街亿万富豪的儿子TylerForester医生因为自己在人道主义事业上所做的贡献而获得纽约市最高级别的荣誉头衔。几个小时之后，他在自己的小公寓内遇害身亡。亨利和乔在调查中发现，Tyler的优越生活及他与汉密尔顿医学院同学的亲密关系在多年前的一个夜里出现了重大转折。当他们觉得自己可以淡忘当年的梦魇时，那些不堪回首的记忆再次开始折磨他们。与此同时，亨利回忆起自己多年前面临的一个困境：拯救一个人的生命，还是保护自己的秘密。
一名事业成功的生意人遇害。他看起来是一位关心家人的好丈夫，为什么会死于一种近乎宗教仪式的惩罚仪式。随着调查的深入，亨利和乔发现快乐和痛苦的界线在某种程度上可以变得很模糊。亨利认为这一切全都源于信任问题。死者有一名性虐待女王治疗师，警方将她列为头号嫌犯。但是亨利觉得这个女人很特别，她似乎可以帮助自己解决一些个人问题。在回忆情节中，亨利将自己的秘密告诉了第一任妻子Nora，但他遭到了背叛，他的感情很受伤。与此同时，Abe惊讶地发现那个能唤起自己激情的女人，两度和他结婚又两度离婚的Maureen Delacroix突然出现在面前，而且带来了一个诱人的提议。
爵士萨克斯管吹奏者Pepper Evans的儿子遭谋杀，整个纽约哈莱姆区的爵士乐界都陷入混乱。许多人都在争夺经典爵士歌曲《6 A.M.》的版权。无论谁最终成为这首畅销歌曲的合法所有者，都将从此衣食无忧。毫无疑问，这也将成为某些人的杀人动机。当亨利和Jo对该案展开调查时，爵士乐界的历史可能被彻底改写。与此同时，亨利、乔和Pepper均回忆起自己「父亲-孩子」关系中又苦又甜的记忆。另一方面，亨利是个古典音乐的忠实爱好者，而Abe从年轻时代开始就是个狂热的爵士迷。安倍试图让亨利学会欣赏新的、让人更容易动情的音乐类型，但亨利拒不接受，两人随即爆发琴键战争。
一起令人震惊的、引起轰动的谋杀案包含了许多只可能存在于小说中的元素，童话般的爱情出现严重问题、充满嫉妒心的导师兼情人、新娘美若天仙、新娘的父亲富甲一方。人们不禁要问：爱情真能征服一切。在这起案件中，一名刚刚订婚不久的英国贵族死在纽约的中央公园内，他的身份和凶手的身份均成为令人费解的谜团。亨利和乔跟踪案件线索来到纽约市最豪华的一家奢侈品商店，他们调查的对象既包括工薪阶层，也包括上流社会。与此同时，亨利回忆起自己在1957年的经历——他为保护自己的秘密被迫携家人再次搬迁。另一方面，安倍很凑巧地遇到了自己年轻时的初吻对象。
