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现代小法医杨秋池带着自己的宠物狗安迪遇上意外车祸，下一次睁开眼却已身处明朝永乐年间的山上。杨秋池以为自己出了车祸换了衣服，却不知道自己这个身子真正的主人，与自己生得同个模样的明朝杨秋池，已然在前一天晚上被推落山崖后一命呜呼。他更不知道，自己已经赶上了时代的前端，穿越了。在寻路下山的过程中，杨秋池发现了一根系着红布的木棍，他随意捡起当作拐杖杵着走路。前面山洞中白纱倾泻而下，曼妙的身影隐隐约约，杨秋池偶遇气质出众的白衣美女柳若冰清新出浴，仍在状况外的杨秋池误以为白衣美女是大明星，想与其合影，转头却发现美女不见了踪影。杨秋池一路寻下山来到广德县县镇，却发现街上的男子都左拥右抱，不禁称奇，无意间他瞧见自己的宠物安迪正在县令千金宋芸儿手中。杨秋池欲带走安迪，反被路人发现了自己手里拿着的那根系着红布的木棍为神木。杨秋池遭路人指控他折断神木，被送进去了大牢。宋芸儿的父亲宋知县是一个彻头彻尾的无脑昏官，在牢里，他告诉杨秋池，他捡的棍子是是太祖皇上钦定的广德县文庙里神树上的树枝，触犯了大罪。为了补上今年县里还空着的凌迟限额，他决定判处杨秋池秋后凌迟。杨秋池叫天不应叫地不灵，在狱友龙子胥的解说下，他意识到自己穿越了，正身处广德县内，并且自己折断了神木，要被杖责三百，然后秋后凌迟。另一边厢，白千总的姐妹千金在殷府内双双遇害，广德县衙门追查凶手。为了不得罪白千总，宋知县将殷府的家丁甲屈打成招，并准备在公堂上宣布判刑。在公堂外受杖刑的杨秋池，本着法医的精神，大胆地指出了案中疑点，并以自己性命担保家丁甲的无辜清白。在白千总的示意下，杨秋池得到了随行办案的准许，开始了自己在明朝的破案之路。
在白千总的示意下，杨秋池开始随行办案。作为一个专业的法医，他认为自己应该有配套的专业道具，但无奈情况并不允许，杨秋池只得心不甘情不愿地跟着县官等人来到了殷府准备验尸。刚进殷府，就收到了名曰开手钱和洗手钱的红包，初来乍到不懂规矩的杨秋池闹出了一番笑话，最后胆战心惊地收下了那两串钱。仔细查验过尸体之后，杨秋池发现了许多证据。但在填写尸格时却因不会写毛笔字，只能由宋芸儿代笔。杨秋池来自现代，拥有丰富的现代医学知识，遣词造句当然也与古代出入极大。他尸格上的专业术语让众人看得云里雾里，仵作问杨秋池为何懂得这些知识，杨秋池只好谎称自己被雷劈过。师爷和宋知县怀疑起杨秋池是否真能侦破此案，为了不被打压，杨秋池派出了宠物狗安迪杨。由于白家姐妹乃被奸杀，白家小妹大腿内侧留下了歹徒的精液。他用手帕取下白家小妹私处残留物，让安迪杨寻着气味追寻真凶。安迪杨不负众望，一路狂奔，找到了殷府的胡管家。胡管家被抓回地牢，宋知县再一次将人屈打成招。胡管家不仅承认了自己奸杀白家姐妹的全部过程，还承认自己收买了家丁为自己顶嘴。宋知县夸奖杨秋池神断，杨秋池一脸为难地告诉他这次恐怕还是判得不妥，宋知县只为侦破率，不愿听他多说，将他扔回了大牢。次日，宋知县称念杨秋池破案有功，给他一盏茶的时间开口。杨秋池急忙告诉他，白氏姐妹一案不妥，宋知县大骂他是否耍着自己玩。杨秋池连忙告诉他自己心中有疑点，让他听自己一一道来。
杨秋池向宋知县一一道出了自己心中的疑点。原来，他昨日听见胡管家招供的供词，发现胡管家并没有招出自己行凶的细节以及杀人的动节，甚至，他只提到了白氏姐妹中的一人。本着科学的精神，他告诉宋知县，管家胡三并不是真凶，并提出应该查查当日抓捕胡三时一旁神色鬼祟的隔壁大婶。宋知县闻言，指示手下张龙询问胡三案发细节，又指示赵虎审问隔壁大婶。宋知县与师爷来到关押大婶的囚室，得知女子谢氏是个寡妇，眼下正是胡三的姘头。宋知县与师爷见谢氏风韵犹存，色心大起放走了她。杨秋池正欲在囚室内上吊以回到现代，恰好两个衙差押着谢氏走过。杨秋池急忙拦住他们，并告诉衙差谢氏的脚下藏着秘密。衙差大板牙闻言为吃谢氏豆腐，搜了谢氏的身，发现了一封书信。杨秋池借机抢过书信，不愿归还。龙子胥看见书信后，欣喜地告诉杨秋池这便是他们的活路。衙差报告了宋知县，宋知县来到牢房让杨秋池交出书信。杨秋池告诉宋知县这是一封朱允炆的儿子也就是如今的建文余党首领写给广德县某一个人的密信，而且信件内容只有他与龙子胥二人可以破译。宋知县交代师爷满足杨秋池的一切要求，并要他通报建文大案。大牢内，杨秋池和龙子胥正努力破译密信。他们发现，句中所用诗句皆有其典故。经过一番努力，杨秋池译出八个字，天佑建文，回朝可待。此时，明朝杨秋池的正妻冯小雪找到了大牢，对杨秋池一阵痛骂，又威胁狱卒要带走杨秋池。杨秋池威胁冯小雪自己要自宫，要她放过狱卒大板牙。冯小雪只好将武器收起，杨秋池不满冯小雪的容貌和彪悍，不想与她离开，冯小雪则想着今天一定要将他带走，两个人各怀心思。另一边，宋芸儿突然被绑架，衙门上下乱成一锅粥。看过贼人留下的字条之后，宋知县立刻跑到大牢，请求杨秋池驱使安迪杨帮自己寻找女儿。
为了不与丑妻冯小雪回家，杨秋池答应帮助宋知县失踪的女儿宋芸儿。杨秋池带着安迪杨查看宋芸儿失踪现场，发现了有人倒着走冒充狐狸脚印的痕迹。他与宋知县等人寻着脚印来到一口井前，杨秋池自告奋勇下井查探，宋知县派张龙赵虎随行看紧他。杨秋池与张龙赵虎发现了井下的通道通往谢氏寡妇家中，他急忙跑回县衙告诉宋知县，并说猜测与建文余党有关系。宋知县却要将杨秋池送回家，并把贼人留下的字条拿给杨秋池。原来字条上写着，只要杨秋池三个时辰内能回家，宋芸儿就不会有性命危险。宋知县为了救女儿，决定将杨秋池送回去。杨秋池提出这是贼人的调虎离山之计，目的是在锦衣卫集合之前将身上有建文余党密信的杨秋池转移掉并且对他下手。师爷提出疑问，杨秋池刚得到密信不久，建文余党又是如何得知，杨秋池则说，严重怀疑衙门内有内鬼!宋知县虽然相信他的话，但为了女儿的安危，他还是执意将杨秋池送走。师爷提醒知县要让杨秋池留下密信，杨秋池却说交出密信他必死无疑。宋知县决定让他带着密信回家，并派人在杨家埋伏保护他的周全。冯小雪迅速将杨秋池拉回了家，杨秋池才知道家中还有一个翘首盼望他回家的娘亲。杨秋池在娘亲和妻子的解说下才知道，原来明代杨秋池是一个酗酒赌博打人的不孝子。他放下碗筷指天向娘亲和小雪发誓自己会改过自新。杨秋池想将娘亲送到邻居家躲开今晚的风波，娘亲却说起他与小雪成亲多年还是无所出，要求他一定要纳妾，为杨家续香火。小雪一听，心情明显不好，但她还是干笑着跟杨秋池说，不孝有三无后为大，还是听娘亲的吧。杨秋池本就不满意小雪的容貌，当然是喜出望外地答应。而小雪白天在药铺寻来壮阳药想偷偷让杨秋池服下，好与他圆房。小雪将药粉撒在鸡蛋汤中，杨秋池舀了一碗递给娘亲，小雪心惊拦下，最后不得已自己一口饮尽。杨秋池不想跟丑妻冯小雪回家，得知破案后还得回大牢，毫不犹豫地答应查案。
话说这冯小雪为了阻止杨母喝下掺了药散的鸡蛋汤，硬是喝下了杨秋池欲递给杨母的汤，但还是没能阻止，结果她与杨母都喝下了鸡蛋汤，两个人都觉得浑身发热。不知情的杨秋池嘱咐冯小雪和杨母都去暂住邻居家，随后他又舀了一碗汤去慰劳屋外的张龙赵虎。回到房间却发现冯小雪衣衫不整地向自己求欢，杨秋池宁死不从，这时，屋外传来了刀剑相交的声音。原来是建文余党来袭，张龙赵虎敌不过歹人，抛下杨秋池逃之夭夭。冯小雪听闻屋外的喊叫，抄起菜刀就奔了出去，虽然她刀功了得，但还是被黑衣人逮住，并和同样被建文余党绑走的宋芸儿一起成为了人质。另一边，已经到达广德县的锦衣卫在宋知县的哀求下，与他们一起前往杨秋池的家中捉拿歹人，搭救宋芸儿。但师爷说大明律规定，日落之后，马匹限行，一干人等只好步行而去。但这步行却是将整个广德县绕了个遍，也没有到杨秋池的家中。家中的杨秋池则面临着艰难的抉择。若交出密信，杨秋池必死无疑，可若不交密信，小雪和芸儿将命丧剑下。杨秋池难以抉择，最后在众目睽睽之下将密信吞吃入腹。杨秋池告诉黑衣人现在自己就是密信，如果杀了自己就是杀了密信。黑衣人头领下令将芸儿和小雪杀掉，然后将杨秋池带回去。情势危急之刻，一名蒙着面纱的白衣女子飞身而至，她高超的剑法立刻击退了建文余党。杨秋池看得目瞪口呆，还未反应过来，白衣女子便将剑指向了他要他交出密信。杨秋池装傻，无意间致使女子的面纱落下，原来正是当日他在山上遇见的白衣姐姐，也就是柳若冰。这时，宋芸儿突然奔了进来扑向柳若冰喊她师傅，杨秋池见状在心里思考到底这白衣姐姐是敌是友。与此同时，宋知县等人终于赶到，柳若冰闻声离去，宋芸儿悄悄请求杨秋池隐瞒自己师傅的事情，杨秋池一口答应。
宋知县等人责怪杨秋池不该吃了密信，杨秋池这才一脸骄傲地告诉众人自己吃的是假密信，并带他们到厨房拿密信。最后却发现密信已经被冯小雪烧了拿来生火。锦衣卫首领欲问罪杨秋池与冯小雪，杨秋池道自己已经将密信记在脑子里，于是将密信的内容一一道出。锦衣卫首领看完密信却命宋知县将二人关进大牢，自己则研究起密信。师爷故意猜测杨秋池密信可能是瞎编的，引起了锦衣卫首领的大怒，他放话若是有假要将杨秋池大卸八块。杨秋池在牢里又见到狱友龙子胥，他问起龙子胥为何被关在这里，龙子胥告诉他自己因为娘子的命案而被关在这里，杨秋池叹又是一起冤狱。另一边，锦衣卫首领得属下禀告，确认杨秋池确实破译了密信，他认为杨秋池留着有用，有意提拔他。而宋知县则担心杨秋池升官发财以后会报复自己，师爷怂恿知县丢卒保车，被宋芸儿经过房门时偶然听到。宋芸儿偷偷将杨秋池的名字添上了族谱，成功救出了杨秋池。宋知县讨好拉拢杨秋池，杨秋池借机大敲竹杠。宋知县一一满足他的要求，并免去了他之前的罪责，希望他查清白千总女儿的命案。杨秋池提出自己的身份不能查命案，宋知县二话不说让他担任衙内狱监。宋知县又带杨秋池会见锦衣卫首领，美酒美人让杨秋池万般享受。这时，师爷带来了龙子胥，原来杨秋池要求自己办案时要一个得力助手，此人正是龙子胥。
锦衣卫首领开堂审理谢寡妇私藏密信一案，但公堂上谢寡妇口口声声称杨秋池垂涎自己的美色而嫁祸自己。锦衣卫首领马大人只好让杨秋池规避此案，杨秋池向宋知县表示自己很无辜，并说自己怎么可能调戏一个大婶儿。宋知县却告诉杨秋池自己不是认为他有非礼之举，而是顺水推舟。一来想让杨秋池侦破白大人千金一案，二来芸儿被绑架一事可能说明有内鬼存在。他希望杨秋池先帮了自家人，再去帮朝廷的马大人。杨秋池恍然大悟，二话不说决定先搞清楚宋芸儿被绑架一案的内情。他们来到后院，杨秋池继续观察留下来的狐狸脚印。他从中发现这脚印不像前一天晚上那帮建文余党所为。他嘱咐宋知县要保护好第一现场，话音刚落，白大人提着剑赶了过来，一脚抹掉了脚印痕迹。他要求杨秋池和宋知县即日侦破女儿的案子，因为白家千金就要出殡了。如若不然，要杨秋池和宋知县一起陪葬。晚上，杨秋池让芸儿唤来龙子胥，告诉他自己想再今夜再检查一次白小姐的尸体。他问龙子胥如果自己为白家姐妹的尸体解剖，会不会被白大人追究。龙子胥表示白府上下肯定与他纠缠到底。杨秋池与他商量白府机关重重，自己与他恐怕很难进入。龙子胥提起可以找芸儿帮忙，这时，原本被打发回府的芸儿去而复返，听见他们说起自己，立刻推门而入，开心地表示自己在。鉴于特殊情况，杨秋池没有追究芸儿偷听的行为，只是让她进来一同商量。几个人当下成立了一个敢死队，龙子胥代号阿祖，芸儿代号恐龙妹，杨秋池则是队长。商量好一切事宜，他们即刻出发。来到白府，杨秋池与芸儿潜进白府检查尸体，龙子胥带着安迪杨在白府外等候。他们并不知道，建文余党跟在他们身后欲将他们杀之而后快，幸得柳若冰相助，打退了余党等人。
杨秋池与宋芸儿潜进殷府想解剖白素梅的尸体，正发觉尸体有异样，白素梅的相公殷德便带着家丁进来了。杨秋池让芸儿先走，自己却被家丁一阵狂揍。白大人和白夫人闻声赶到房内，杨秋池为了保命连忙高声喊出了自己刚刚发现的异样，白素梅还没有死，她现在是假死状态。虽然白大人不相信杨秋池的说法，但救女心切的他还是同意让杨秋池试上一试。杨秋池通过人工呼吸使白素梅的呼吸道重新畅通，白素梅终于清醒过来。白大人和白夫人喜出望外，乞求杨秋池把白家小妹也救下来。杨秋池一下子掀开白家小妹的尸布让他们看看白家小妹的尸体已经僵硬到不成样子。在场的白大人与白夫人都不忍直视，唯有殷德反应最大，竟吓得踉跄后退还被烛台扎伤了手。随后，殷德的表现似乎是迫不及待想将白家小妹下葬，杨秋池心中开始对他产生怀疑。但他目前还没能找到什么线索，于是他请求白大人推迟一天，并嘱咐白大人不要离开白素梅半步，以免被人杀人灭口。杨秋池因为救活白素梅而声名大噪，成了广德县远近驰名的神医，街坊邻居都想让他给自己看上一看。杨秋池顺水推舟，做起了古代神医，让镇民们挂号排队看病。而柳若冰追击建文余党时不慎身受重伤，宋芸儿发现后慌忙向杨秋池求救。为救柳若冰，杨秋池跑到自己当初穿越过来时的那片树林，找到了自己的急救工具。为柳若冰的伤口敷上药后，杨秋池回到家中却发现院子内一片狼藉。一张字条与一把飞刀一同插在他家的柱子上，字条上的意思显而易见，杨母与冯小雪都被抓走了。
杨秋池带着与自己一起穿越过来的随身手枪，来到歹徒信中所说的地点。没想到迎接他的居然是一座豪华的府邸，成群的佣人以及自己心花怒放的妻母。原来，白千总为了感谢杨秋池救回自己的大女儿，特地买下这座大宅作为感谢。就这样，杨秋池一家子都搬了进去。而杨秋池在自己当初掉落的那个山坡上找到了自己的工具箱，并全都搬进了自己专属的密室。一切准备就绪，杨秋池开始思考起白千总小女儿一案。工具已经有了，现在考虑的是究竟该如何拿到对比物，好跟之前拿到的嫌疑人体液进行对比。他心中的第一怀疑对象自然是白素梅的丈夫殷德，于是他来到白府面见白千总与殷德。为拿到殷德的血液样本，杨秋池谎称自己现在有一个偏方，只要丈夫割一块肉给妻子服下，妻子便会快速痊愈。白千总当然不介意女婿割肉救自己的女儿，马上便要照办。殷德大惊失色，辩解称自己日前已被烛台扎入手掌，若再失血恐怕性命不保。闻言杨秋池心中一动，制止了白千总的割肉之举，表示自己会再想办法。同时他偷偷带走了曾致殷德受伤的烛台，离开前再次嘱咐白千总不要离开白素梅半步。拿到了殷德的血液样本，杨秋池又想办法取得了另一个嫌疑人胡三的血液。对比的结果还没有出来，杨秋池计划起另一件事。那就是，用已经齐全的整容工具，为自己的娘子冯小雪来一次整容！
血液对比的结果出来后，杨秋池发现两个嫌疑人的血型与犯人的血型均不吻合。思虑再三，他叫上龙子胥决定深夜提审胡三。但还未等他们赶到大牢，宋芸儿便飞奔来报，胡三与谢寡妇双双在监狱里自尽。两个人都在身处的牢房内留下了血书并咬舌自尽，胡三遗言表示愧对白殷两家，谢寡妇更是直接将责任推到了杨秋池身上，直指自己乃被杨秋池栽赃陷害。建文余党的线索到这里等于彻底断掉，而最危险的人仍然是杨秋池。龙子胥仔细研究过两份血书的笔迹，发现两者一笔一划都非常相近。但大明朝素来注重口供，这一次恐怕杨秋池是难逃被宋知县和马大人弃卒保车的命运了。杨秋池不以为然地道自己现在和他们是同一条绳子上的蚂蚱，宋马二人应当不会如此无情无义。当晚的饭桌上，杨秋池便被马大人和宋知县请到了衙门检查尸体。虽然只是粗略的检查，但杨秋池也很快看出了胡三和谢寡妇并非自杀。这时，白夫人却造访县衙，告诉众人前一天晚上白素梅险些遭暗杀，幸得白千总身手了得将刺客打退。杨秋池意识到也许这一次胡三二人遭暗杀并不仅仅是为了陷害自己，于是立刻吩咐宋芸儿前往白府保护白素梅，他自己则留在县衙与两位大人分析案情。龙子胥验证了两份字迹出自同一个人之手，杨秋池用笔迹学加以证明。同时，杨秋池提出了人类咬舌自尽的几个最可能的死亡原因，这些原因也证明了胡三和谢寡妇并不是咬舌自尽。于是，杨秋池再次提出衙门内有内鬼的说法，要求宋知县召集全衙门的人到大堂。衙门内鬼正是宋知县最信任的金师爷，得知宋知县召集全员，他误以为自己已经暴露，准备潜逃。但他转念一想，也许是杨秋池想要大家抄写血书比对字迹，他自信能模仿十几种笔迹供杨秋池查验，于是也随着众人到了大堂。没想到，杨秋池的要求居然是模仿血书上的笔迹，而且越像越好。
