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庐州一带接连发生多宗命案，死者皆中蜘蛛毒而死。包拯趁赶回庐州省亲期间，查问当地府衙，并下令彻查此奇案。神秘女子海棠在街头遭人调戏，得包大人手下展昭解困，海棠其后带侍女秋儿到妓院万花楼投靠，得妈妈一枝花收留，原来个中隐藏重大的冤情……
海棠一心要杀庐州首富巴人杰，本想在当了花魁当晚便杀了他，谁知奸狡的巴人杰弟弟巴人凤得到当年扬州结拜兄弟刘宝生的通知，知道有人要加害他们，故大加防范，令海棠无法下手。展昭在选花魁之日重遇海棠，包拯侄女儿包纨骂她是贱女人，竟被展昭责怪。包大人查得当年周琦、许建等人是结拜兄弟，继而追查到巴氏兄弟身上。
包公嫂嫂要为展昭做媒，包纨不悦，而展昭心中只有海棠的倩影，故婉拒之。巴人凤崔禄调查万花楼中人的底细，凡从扬州来的都被他试探，但并无一人懂得武功。包公往访巴氏兄弟，希望查出周琦、许建等人的死因，巴氏兄弟闪烁其词，令包公起疑。一枝花原来是当年白家护院杨真的相好，杨真当年犯下大案，目睹有恩于己的白老爷一家惨死，后悔莫及，及后发现白老爷的独女白玉侥幸未死，遂把她交予一枝花，要两人逃亡，然后自杀身死。
包纨得知展昭心仪万花楼的海棠，决定乔装到万花楼去找她。争执中，包纨竟错手刺伤海棠。一枝花极力指证包纨，海棠为救她而带伤前往府衙求情，令其脱罪。包拯怀疑庐州连串命案与十二年前扬州白家惨案有关，于是派张龙、赵虎前往当地，彻查巴人杰等当年在扬州曾犯案件。
张龙、赵虎查得十二年前扬州白家灭门惨案中，杨真因铸成大错而自杀，他的相好青楼女子银杏带白家唯一生还者离开扬州。包拯估计连串命案的死者可能与巴氏兄弟有关，因而把接近巴人杰的海棠带回府衙问话。海棠与包拯的谈话中，相信对方可以帮助白家将凶手绳之于法，一枝花却认为报仇要靠自己，劝海棠不要与包拯合作。
巴人凤寻得当年在迎春阁当劳役的王福，要他到万花楼认人，幸化身成一枝花的银杏洞悉先机，去信要求王福装作没有见到银杏。海棠见时日无多，于是向包大人佯称巴人杰酒后透露，兄弟俩乃十二年前杀白家一家的凶手，包大人答应彻查。展昭因爱上海棠，欲娶为妻，但海棠为了报仇，拒之门外。
巴人杰为迎娶海棠，与妻子大吵一场。巴妻坚决不让海棠入门，但海棠中蜘蛛毒日深，逼令巴人杰尽快迎娶，以完成复仇大计。包大人为查白家惨案，到巴府搜查证物，但巴氏兄弟闻风先将所有白家财物收起，包大人一无所获。巴人杰对海棠念念不忘，巴氏则声称若丈夫让海棠入门，便将十二年前巴氏兄弟在白家所做的一切，告知包大人。
巴人杰妻子坚拒丈夫纳海棠为妾，遭巴人凤杀害。秋儿求展昭劝海棠不要嫁给巴人杰，展昭得悉海棠就是十二年前扬州白家劫后余生的白玉，明白她嫁给巴人杰是为了在新婚之夜下毒手。海棠向展昭倾诉十二年来饱受凌辱之苦，请求他保守秘密，展昭毅然辞去官职。新婚之夜，海棠向巴人杰提及白家惨案，令他大受刺激。加上巴氏服食过量长春丹，结果丧命当场。包公发现师爷崔录向巴人凤透露办案风声，下令革掉其官职。
验尸报告证实巴人杰因服食过量长春丹致死，海棠脱罪。公孙策向展昭透露，包大人已知道海棠的真正身份，希望她站出来指证巴人凤。巴人凤欲侵犯海棠，海棠以毒蜘蛛杀害他，不果。危急间，展昭现身，救了海棠，并带她离开巴家。海棠主动求见包公，指证巴人凤，不过，一个人证能否将巴人凤定罪？
一枝花为替海棠报仇，以死引来展昭，欲令巴人凤落网。包大人终寻得巴人凤贼赃的下落，将恶人绳之于法。海棠因用毒蜘蛛杀人，被困牢中等待秋后处斩。展昭为救爱侣，不惜劫狱，开封府一众兄弟苦苦哀求，望其不要以身试法……
