迈克尔-斯科菲尔德在完成了最后一幅刺青第二天，持枪抢劫了一家银行。被捕后他非常合作地承认了罪行，法官判处迈克尔在芝加哥近郊的福克斯河监狱服刑五年。迈克尔被安排在A楼40号牢房，室友菲尔南多-苏克雷自告奋勇向他介绍监狱的各色人物，但是迈克尔只想见到一个人：被判死刑的哥哥林肯-巴罗斯。但是要接近林肯就必须进入监狱工厂工作，而工厂掌握在昔日的黑帮老大、今日的监狱风云人物约翰-阿布兹的手中。迈克尔告诉前来探监的律师维罗妮卡别在他的案子上耗费时间，林肯是被诬陷的，他没有谋杀副总统的弟弟，如果她仍念及昔日与林肯的恋情，就应该尽力查明事件真相。远在华盛顿特区，特别探员黑尔和克勒曼对林肯的死刑感到担忧，因为主教迈克莫罗打算替林肯争取缓期执行。阿布兹接到手下传来的消息，有人知道了令他入狱的证人的下落，而在监狱的医疗室，萨拉医生发觉迈克尔对注射胰岛素的反应非常奇怪，迈克尔立刻要求犯人“便条”替他去弄伪装成I型糖尿病患者所需的药物。迈克尔如愿进入了监狱工厂并见到了哥哥，林肯认为越狱是根本不可能的事情，迈克尔向他展示了隐藏在纹身中的秘密：福克斯河监狱的设计蓝图。
迈克尔向狱友暗示逃狱的计划，维斯特莫兰嘲笑他坐牢三天就想越狱，而且另一个危机正在迫近，福克斯河监狱的种族冲突已经一触即发。迈克尔从手臂的纹身上抄下了“施韦策-艾伦11121147”这串文字，他找到了序列号为11121147的螺丝钉，但是旋下的螺钉被“背包”抢走并交给了跟班梅泰格。迈克尔告诉林肯他们将通过医院逃走，这就是他伪装成糖尿病人的原因。蒂姆-吉尔斯向维罗妮卡出示了谋杀案现场的录像带，维罗妮卡绝望地看到林肯的确曾向车内的死者举枪，但是林肯解释说当时斯迪曼已经死了，他根本没有扣动扳机。而特别探员黑尔和克勒曼从蒂姆那里得知了维罗妮卡正在重新调查这个案子。监狱暴乱中迈克尔趁机接近梅泰格抢回了螺钉，但是梅泰格在混乱中被刺身亡，“背包”把这一切归罪于迈克尔。迈克尔照着纹身上的图案把螺钉磨成了一把螺丝刀，用它拧开了盥洗设备的螺帽。凭借药物迈克尔通过了糖尿病的测试，但是他获知自己患有糖尿病时如释重负的表情令萨拉医生疑惑不解。在回牢房的途中，狱警贝里克估计把他留给了阿布兹一伙人。阿布兹为了拷问证人斐波纳契的下落，命人剪掉迈克尔的脚趾。
萨拉-唐克瑞蒂医生为迈克尔包扎了伤口，但为了不影响他的越狱计划，迈克尔请求萨拉不要把这起事件报告为故意伤害。林肯和迈克尔借工作的机会讨论挖掘的进度，迈克尔决定测试室友苏克雷能否保守秘密。苏克雷日夜思念着女友玛丽克鲁兹，他看到迈克尔将一部手机藏了起来，但在狱警贝里克的威胁下，他说出了迈克尔的秘密。谁知那部手机只是肥皂刻成的模型，愤怒的苏克雷被换去别的牢房，患有精神疾病的“铁丝”成了迈克尔的新室友。由于忙于调查，维罗妮卡多次拒绝未婚夫塞巴斯蒂安的结婚要求，结果两人以分手告终。谋杀案唯一的线索兰迪卡遭到了绑架并被枪杀，维罗妮卡意识到自己面对着可怕的阻力。迈克尔趁夜深人静开始了挖掘，但他惊恐地发现“铁丝”正在看着他。“铁丝”平静地说，由于神经永久性受损，他从不睡觉。
患有精神疾病的“铁丝”持续拒绝服药，他对迈克尔身上的纹身产生了极大兴趣，不但四处尾随迈克尔，甚至撕扯衣服以临摹那些纹身。与此同时，苏克雷发现女友玛丽克鲁兹渐渐被追求者赫克托的谎言蒙蔽，他害怕当16个月刑期届满的时候，玛丽克鲁兹也许已经被夺走了。迈克尔从监狱的储藏室和阿布兹那里得到了两种化学药剂，借注射胰岛素的机会将它们倒入了医院的下水道，两种药剂立刻发生了剧烈的化学反应，开始腐蚀水管。回到牢房的迈克尔故意将额头撞破，成功地把“铁丝”赶走，迎回了也迫切想越狱的苏克雷。维罗妮卡向专门调查死刑案件的“公正工程”办公室救助，尼克帮助她发现了谋杀案背后牵涉到的利害关系。秘密探员黑尔和克勒曼寻机搜查了维罗妮卡的家，一张她与林肯、迈克尔的合影引起了他们的警觉。意识到迈克尔离奇的犯罪入狱的过程，秘密探员决定将迈克尔立即转移至别的监狱。
典狱管亨利-波普拒绝了迈克尔的迁移令，黑尔和克勒曼用一份机密文件“说服”了他。迈克尔、林肯、苏克雷和阿布兹聚集在工棚里核对越狱的细节，他们并不知道迈克尔的迁移令已经被批准。维罗妮卡与尼克请专家芬克研究了谋杀案现场的监控录像带拷贝，芬克发现虽然像带的画面看不出剪辑的痕迹，但其中的枪声明显是后期伪造的。维罗妮卡两人感到非常鼓舞，他们立刻去申请调用录像带母带，但却被告知由于水管爆裂导致证据室一片狼藉，母带已经无法使用。牢房坐便器后的信道已经挖穿了一部分，黑尔和克勒曼以波普私生子的秘密胁迫他毁掉了迈克尔的申诉书。与此同时，迈克尔在苏克雷和阿布兹的掩护下成功的预演了一次越狱过程，测出了越狱所需的时间和警方反应速度。在被带出福克斯河监狱的最后一刻，波普出现留下了迈克尔，他决心向妻子坦白自己的往事。而在芝加哥的维罗妮卡发现录像带拷贝被盗，她把怀疑的目光投向了尼克。黑尔和克勒曼向幕后老板报告了失败，那个神秘的女人命令他们把注意力转向林肯：“除了电椅，干掉一个死囚的方式还有很多。”
迈克尔的挖掘工作遇到了的阻碍：一道坚实的水泥墙。虽然他有把握挖开它，但是一日多次的查房令他没有办法赶上预先计划的越狱日程。苏克雷提议挑起一场骚动，随之而来的防范紧闭期会带来充裕的时间，于是迈克尔设法使监狱的空调系统发生了故障。闷热的牢房终于引发了犯人的暴动，“背包”领着一群人遇见了林肯和新狱警鲍勃，为了保护一直对他非常亲切的鲍勃，林肯被“背包”打昏在地，鲍勃也被犯人们劫持。为了加快进度，苏克雷和迈克尔一起进入墙洞挖掘，“背包”把打伤的鲍勃扔进了他们的空牢房，不巧的是鲍勃撞下了坐便器，“背包”由此发现了迈克尔的秘密。苏醒过来的林肯十分担心弟弟的安危，一个名叫特克的犯人趁机把他引到了一间无人的黑屋。
监狱的暴动持续升级，迈克尔在通风系统中拼尽全力向医院方向爬去。犯人格斯向波普提出要尽快恢复空调系统，否则他们就对手中的人质鲍勃和萨拉下手。苏克雷再三警告“背包”不许伤害鲍勃，随即独自钻入墙洞挖掘。阿布兹第一次亲眼见到越狱的信道，他也加入到挖掘水泥墙的工作中。伊利诺斯州州长，即萨拉的父亲带着军队来到了福克斯河监狱，他告诉波普自己根本不在乎要有多少犯人会在暴动中死亡，萨拉的平安是他唯一关心的事情。迈克尔终于爬到萨拉办公室的通风口，借着犯人焚烧纸张的烟雾，他把萨拉拉进了通风系统。林肯在一片黑暗的蒸汽室与特克搏斗，最终特克失足摔下了20英尺的高台，但是他临死仍拒绝透露谋害林肯的动机。苏克雷和阿布兹合力打穿了水泥墙，越狱的目标越来越近了。救护车内惊魂稍定的萨拉开始怀疑迈克尔为何对监狱构造如此熟悉。
狱警贝里克不顾一切地要抓住杀害鲍勃的凶手，“背包”威胁迈克尔和阿布兹，一旦任何人供出了他，他要做的第一件事就是透露越狱计划。阿布兹对迈克尔的计划表示了疑虑：他们可以通过墙洞潜入医院，但是单独关押在死囚区的林肯该怎幺办？迈克尔设法说动维斯特莫兰在一间警卫室防火，当他们被派去清理火场时，借机挖开位于警卫室下方的排水沟。回到洛杉矶的尼克和维罗妮卡还没开始调查，维罗妮卡的公寓发生了剧烈的爆炸，侥幸逃过一劫的两人放弃了报警的念头，躲进一处偏僻的小屋继续研究扑朔迷离的案情。林肯的儿子里杰与继父艾德里安生活在一起，秘密探员克勒曼突然出现在他们的住处，争斗中母亲丽萨和艾德里安都被枪杀，里杰赤脚跑出了家门，手中紧紧攥着拍下克勒曼照片的照相手机。“背包”指使跟班切利诬告另一个犯人特罗基是杀害鲍勃的凶手，年轻的切利沉浸在深重的罪恶感里。
从新闻中得知儿子里杰背负双重谋杀的罪名而出逃，林肯想起曾有人告诉他“父子之中只能活一个”的威胁，他不顾一切的恳求波普准许他在监控下出狱寻找儿子，但对这样的请求，波普也无能为力。一批新来的犯人抵达了福克斯河监狱，正当苏克雷饶有兴趣地观察着新人们，迈克尔眼睁睁得看到切利自杀但无能为力……而在监狱的另一角，有一些敏锐的眼睛注视着迈克尔等人的一举一动。尼克告诉维罗妮卡虽然调查充满了危险，但是他们不能再躲着浪费时间，他决定先去找被害人的遗孀，斯迪曼生前的最大的敌人一定就是这些事的幕后主谋。新入狱的混血儿图纳在狱中受到黑人和白人双方的排挤，“背包”借机不怀好意地接近了他。阿布兹多年以来的威信第一次遭到的动摇，由于迟迟无法得到证人的下落，黑帮指定同牢房的格斯接替了他的位置，他对狱警贝里克的月供由此中断，监狱工厂也不再由他控制。林肯终于得到了儿子传来的消息，利杰摆脱了秘密探员的追杀，和维罗妮卡走到了一起。
阿布兹敦促迈克尔尽快透露证人斐波纳契的下落，否则他们无法利用监狱工厂的工作来掩护他们的越狱行动。迈克尔的道德心经受着煎熬：为了挽救兄长，是否能够就此危及另一个无辜的人的生命？秘密探员黑尔和克勒曼接到了副总统卡罗琳的电话，她对两人的工作相当不满，一个名叫奎因的人将来指导他们的行动。克勒曼愤怒的当面指责副总统不该让奎因插手斯迪曼的谋杀案，因为他所代表的“公司”的势力远超过副总统，甚至白宫的势力范围。迈克尔被胁迫说出了斐波纳契的下落，阿布兹由此重获监狱工厂的管理权。菲利普-法尔佐内带领人马前往加拿大谋杀斐波纳契，没想到成群的警察已经恭候多时。迈克尔、苏克雷、阿布兹基本挖穿了警卫室废墟下方的排水沟，一直偷偷观察他们行动的“便条”突然出现，迫于情势，迈克尔的越狱队伍又多了一个人。维罗妮卡通过聊天软件回复了前未婚夫的问候，但是在因特网的另一端，塞巴斯蒂安早已中弹身亡，奎因利用网络已经追踪而至。
