同样背负“第三者”十字架的梅雷迪斯和克里斯汀娜在酒吧郁闷地聚会，共讨他们复杂的男女关系。正当她们忧伤非常时，男侍应乔的突然昏厥打断了她们的多愁善感。主任医师理查德刚从脑病中恢复过来，就指令一个外科医生作为实习医生的头头，这令其他医生感到很懊恼。由于卧病在床，他感觉医院都不在自己的控制中了，于是指令傻气又老实的乔治每天向他报道医院的情况梅雷迪斯对德里克和艾迪森的关系了解得越深入，就越沮丧。而同病相怜的克里斯蒂娜试图在她和伯克医生的关系做出选择：是继续维持这种没有结果的露水情，还是戛然而止，她越考虑深入，就越困惑。
在一次严重的车祸后，伤者被送入西雅图恩典医院进行紧急救治。这似乎并不是一件单纯的事件，阿历克斯意识到车祸只不过是所有问题的开端，这背后有着更大的牵连。当理查德渐渐从他的病里恢复过来，并认为自己可以重新控制医院时，一些意料之外的事情发生了。他的妻子开始担忧他们的婚姻状况了。
梅雷迪斯母亲患上了老年痴呆症，恰好送进了西雅图恩典医院进行诊治。梅雷迪斯感到很郁闷，一些精心隐埋的秘密因此浮出水面。此时，好朋友克里斯蒂娜也不好过，一些关于她患上恐怖疾病的传言在医院里肆虐。
克里斯汀娜很努力地要从病情里恢复，然而事实证明她并不是一个很怪的病人。她母亲的探访和循循善诱并没有改变她的行为气度。而梅雷迪斯的母亲——爱丽丝·格蕾则让医院的员工来回操劳。耶利米是一个纤维症病人，他很幸运遇上艾迪森对这个病的深入了解。但是艾迪森对他病情的高度参与却引发梅雷迪斯的不满，因为这样会推迟耶利米的出院时间。这使得梅雷迪斯和德里克的关系像悬在半空中一样，摇摆不定。
有时候做一个医生不仅仅需要医学知识。比如最近梅雷迪斯和德里克最近就面临着医学范畴外的问题：一个年轻病人的父亲信仰宗教，思想陈腐，他竭力反对医院对他女儿进行有生命危险的手术。而乔治和阿历克斯也被迫经受一次艰难的考验：为救治病人的性命，他们不得不在非理想的手术条件下进行外科手术。现在也到了德里克在生命中两个女人中做出抉择的时候了，白玫瑰与红玫瑰，他该如何做出选择。
当梅雷迪斯紧张地等待着地德里克做出最后选择时，一场意外事故打破了她的焦虑。城市里发生了一起严重的列车相撞事故，受伤者被送入西雅图恩典医院进行救治，在伤者中，包括可怜的宝妮和汤姆，他们被金属棒刺伤，奄奄一息。忙于工作的梅莉迪斯暂时忘记了爱情的烦恼。艾迪森发现伊兹是一个难得的新人，并表示要挖掘出她的潜质，而此时，伊兹则犹豫不已，因为她必须在和梅莉迪斯深厚的友谊和专业的医学知识中择取其一。
克里斯汀娜、伊兹和梅雷迪斯很关心谢恩的病情，谢恩是一个对怀孕极度兴奋的病人，他对孩子的热爱感染了他们和医院里的所有人。而在一个过分受到保护的年轻病人身上，阿历克斯学到了一些东西，最重要的是，他知道他应该尽快向伊兹表明心声。
德里克和艾迪森的工作关系受到挑战，一切皆因他们的好朋友来到西雅图恩典医院做一个复杂的手术来抑制乳癌的蔓延。乔治不理解一个死里逃生的病人却并不为自己的侥幸感到一丝快乐；而另一个年老的绅士则在得知自己妻子只剩下几个月的寿命时面临两难的抉择。克里斯汀娜和伯克想尝试度过一次正常一点的约会。而理查德医师则为贝利的选友品味感到失望，直到他洞悉其中的原因。
感恩节悄悄到来了。这个感恩节对于实习医生来说，过得远比他们想象中艰难。伊兹在梅莉迪斯家准备了丰富的晚餐，打算开一个感恩节聚会，但却因此造成了一些烦恼——在邀请名单里出现的人物到底有几个会真正出现在聚会上。而乔治则要忍受自己家族的怪传统——捕捉火鸡。在这个温馨的节日里，人们在庆祝在尽情喧闹，而梅雷迪斯在病房里照料一个昏迷了16年的植物人。
自从她的一夜情在医院被揭穿后，梅雷迪斯仿佛被封在瓶子里，努力地控制着自己的欲望。她忍受着自己蔓延的欲念，甚至需要医救。这厢女子为无爱忧愁，那厢则是为爱情的质量烦忧。当伊兹开始对阿历克斯产生好感时，阿历克斯的缺点又一次让她止步了。
